biuro@klr.com.pl

+48606301824

Super User
Odsłony: 298
Gwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

Omówienie: Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna wywodząca się z urazu płuc spowodowanego zakażeniem SARS-CoV-2 Wyjaśnia poważne skutki COVID-19

 

Abstrakcyjny

Większość infekcji SARS-CoV2 nie przekształci się w ciężką postać COVID-19. Jednak u niektórych pacjentów infekcja płuc prowadzi do aktywacji makrofagów pęcherzyków płucnych i komórek nabłonka płuc, które uwalniają cytokiny prozapalne. IL-6, TNF i IL-1β zwiększają ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej (CAM) i VEGF, zwiększając w ten sposób przepuszczalność śródbłonka płuc i zmniejszając ochronę bariery, umożliwiając rozprzestrzenianie się wirusa i infiltrację neutrofili i monocytów zapalnych. We krwi te cytokiny będą stymulować szpik kostny do wytwarzania i uwalniania niedojrzałych granulocytów, które wracają do płuc i dalej nasilają stan zapalny, prowadząc do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Ta pętla płucno-ogólnoustrojowa prowadzi do zespołu burzy cytokin (CSS). Jednocześnie odpowiedź ostrej fazy zwiększa produkcję płytek krwi, fibrynogen i inne czynniki prozakrzepowe. Ogólnoustrojowe zmniejszenie czynności ACE2 wpływa na układy Renina-Angiotensyna-Kallikreina-Kinina (RAS-KKS), zwiększając krzepnięcie. Połączenie ostrego uszkodzenia płuc z brakiem równowagi RAS-KKS jest tutaj nazywane urazem płuc związanym z COVID-19 (CALI). Ten konserwatywny model ogólnoustrojowego zapalenia spowodowanego urazem płuc z dwoma trafieniami umożliwia nowe okna interwencji i jest bardziej zgodny z obecną wiedzą.

Słowa kluczowe: SARS-CoV2, COVID-19, ciężki COVID-19, bisfosfoniany, monocyty zapalne, ARDS, układ renina-angiotensyna, układ kalikreina-kinina

Wprowadzenie

Koronawirusy to duża rodzina wirusów otoczkowych (Coronaviridae), zawierająca genom jednoniciowego RNA o dodatniej czułości z nukleokapsydem. Wirusy te powodują choroby zarówno u ssaków, jak i ptaków. U ludzi powodują infekcje dróg oddechowych, od bezobjawowego zakażenia po ciężką chorobę i śmierć. Niektóre koronawirusy wykazały zwiększoną zdolność do infekowania i rozprzestrzeniania się wśród ludzi, z wyższą śmiertelnością, powodując choroby, takie jak SARS, MERS, a ostatnio COVID-19. Wirusem wywołującym COVID-19 jest niedawno zidentyfikowany koronawirus 2 z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS-CoV-2) (  ). W zależności od wielu obecnie nieznanych czynników zakażenie SARS-CoV-2 powoduje bezobjawowe zakażenia lub chorobę kliniczną, od łagodnej do zagrażającej życiu.

Enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) służy jako główny receptor powierzchniowy komórki, umożliwiając wirusowi SARS-CoV-2 inwazję komórek gospodarza (  ). Analiza transkryptomu zakażonych linii komórek nabłonka i próbek wymazów od pacjentów pozytywnych pod względem SARS-CoV-2 (qRT-PCR) wykazała nieznacznie zwiększone odczyty ACE2 , co sugeruje, że ACE2 jest genem stymulowanym interferonem (  -  ). Z drugiej strony, opisano, że SARS-CoV zmniejsza ekspresję ACE2 na powierzchni komórki in vitro i in vivo (  ,  ). Obecnie nie wiadomo, w jaki sposób SARS-CoV-2 moduluje ACE2transkrypcja w płucach. SARS-CoV i potencjalnie SARS-CoV-2, mogą wpływać na zewnątrzkomórkowe ACE2 z normalnego funkcjonowania poprzez bezpośrednie blokowanie podczas przyłączania i inwazji, wewnątrzkomórkową modulację odpowiedzi niespełnionego białka i zmniejszoną stabilność transkryptów ACE2 lub zmienioną translację, co prowadzi do obniżenia poziomu białka. ACE2 działa biologicznie, przekształcając angiotensynę II (środek zwężający naczynia) w angiotensynę (środek rozszerzający naczynia), obniżając w ten sposób ciśnienie krwi. Inną funkcją ACE2 jest obniżanie poziomu bradykininy, wpływając w ten sposób na układ renina-angiotensyna (RAS) i układ kalikreina-kinina (KKS) (  ,  ). Równowaga między ACE / ACE2 wpływa na choroby naczyniowe, a wyższa bradykinina może nasilać ogólnoustrojowe procesy zapalne ( ). Recenzja Tolouian i wsp. omawia możliwe zaangażowanie osi RAS-KKS w COVID-19 (  ). Ponieważ RAS ma działanie prozakrzepowe (  ), część zespołu krzepnięcia obserwowanego w COVID-19 może być spowodowana ucieczką wirusów do krwiobiegu i wpływaniem na ekspresję ACE2 w całym organizmie. Biorąc pod uwagę bezpośredni udział ACE2 zarówno w RAS, jak i KKS, jest prawdopodobne, że systemy te bezpośrednio przyczyniają się do miejscowego i ogólnoustrojowego zapalenia.

W przeciwieństwie do wiremii związanej z SARS, MERS i grypą (  ), aktualne dane sugerują, że nie ma różnicy w wiremii górnych dróg oddechowych między umiarkowanymi i ciężkimi przypadkami COVID-19 u hospitalizowanych pacjentów, z wyjątkiem jednego badania w Chinach (  -  ). Większość pacjentów z COVID-19 ma replikację wirusa górnych dróg oddechowych z łagodnymi objawami, w tym gorączką i suchym kaszlem, i dochodzi do zdrowia bez dalszych objawów. Jest możliwe, że jeśli SARS-CoV-2 dotrze do dolnych dróg oddechowych, większa ilość ACE2 w pęcherzykach płucnych skutkuje progresją infekcji w cięższą chorobę. W związku z tym ostatnie badanie wiąże wyższe miano wirusa w plwocinie z ciężkością COVID-19 ( ). Około 20% przypadków COVID-19 ma gorączkę połączoną z zapaleniem płuc, które postępuje do prawdziwego ARDS, podczas gdy u niektórych pacjentów rozwija się ARDS związany z burzą cytokin, któremu mogą towarzyszyć cechy spektrum zespołu aktywacji makrofagów (MAS) / limfohistiocytozy (HLH) (  -  ). Rodzina stanów związanych z uwalnianiem cytokin związanych z COVID-19 została ostatnio nazwana przez Henderson i wsp. Zespół Burzy Cytokin (CSS).  ).

Wiadomo, że burza cytokin (CS) przyczynia się do zachorowalności u pacjentów zakażonych innymi koronawirusami (  ,  ). Istnieje również korelacja między IL-6, białkiem C-reaktywnym (CRP) a niewydolnością oddechową w COVID-19 (  ,  ). Istnieją jednak powody, by sądzić, że CS nie jest jedynym źródłem zachorowalności i przedstawimy dowody potwierdzające tę hipotezę. Oprócz CS, coraz więcej dowodów sugeruje, że pętla ostrego uszkodzenia płuc, w tym brak równowagi RAS-KKS, uwolnienie niedojrzałych leukocytów ze szpiku kostnego, naciek komórek płucnych, dysfunkcja naczyń i koagulopatia mogą przyczyniać się do zachorowalności i śmiertelności w COVID-19.

Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna wywołana zapaleniem płuc

Ostatnio Wadman i wsp. przedstawili szczegółową perspektywę dotyczącą różnych systemów biologicznych, które wykazują pewien poziom patologii podczas COVID-19 (  ). Oprócz płuc obserwowano patologię w wątrobie, nerkach, jelitach, mózgu, sercu i naczyniach krwionośnych. Pomimo złożoności tego wieloukładowego zespołu, recenzowany rozdział książki „Systemowa odpowiedź zapalna wywołana zapaleniem płuc” autorstwa Hiraiwa i van Eedena może rzucić ważne światło, prowadząc nas od płuc do zespołu naczyniowego bez zaprzeczania dowodom obserwowanym u pacjentów z COVID-19 (  ).

ARDS wywołane przez SARS-CoV-2 charakteryzuje się szybko wywołaną odpowiedzią zapalną w płucach. Klasyfikacja uszkodzenia płuc COVID-19 jako ARDS jest przedmiotem badań, ponieważ ciężkiej hipoksemii towarzyszy stosunkowo łagodny spadek podatności płuc (pomiar właściwości elastycznych płuc), co sugeruje, że inne mechanizmy niż bezpośrednie uszkodzenie miąższu mogą przyczyniać się do stopnia niedotlenienia . Niektórzy twierdzą, że choroba płuc COVID-19 jest objęta definicją ARDS (  ), podczas gdy inni dzielą uszkodzenie płuc na dwa fenotypy, ARDS i nie-ARDS (  , ). Klasyfikacja uszkodzenia płuc spowodowanego COVID-19 jako ARDS i nie-ARDS nie jest trywialna, a głębsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw uszkodzenia płuc spowodowanego COVID-19 ma kluczowe znaczenie dla określenia właściwego postępowania oddechowego u tych pacjentów. Na przykład, chociaż istnieją oparte na dowodach strategie leczenia dla ściśle określonych ARDS (w tym wentylacja z małą objętością oddechową, pozycjonowanie na brzuchu, zachowawcze zarządzanie płynami i blokada nerwowo-mięśniowa), inne mechanizmy niedotlenienia, takie jak skrzeplina płucna, ostra choroba naczyń płucnych lub uraz wymagałby zupełnie innych strategii leczenia. Wcześniejsze dane wykazały, że zarówno nieodpowiedni czas, jak i strategia sztucznej wentylacji są szkodliwe dla pacjentów (  , ). Zgodnie z tymi obserwacjami, w serii przypadków u pacjentów z COVID-19 w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA), zaobserwowano wysoką śmiertelność (88%) u pacjentów sztucznie wentylowanych (  ).

Proponujemy pogląd na COVID-19, który jest zgodny z wcześniejszym rozumieniem fizjologii płuc, gdzie lokalne infekcje przechodzą w patologię ogólnoustrojową związaną z nadmierną produkcją cytokin, zakrzepicą i uszkodzeniem / niewydolnością wielonarządową, która zwiększa ryzyko śmierci (  ,  ) . Zdarzenia kliniczne występujące po ciężkim uszkodzeniu tkanki również aktywują ogólnoustrojową odpowiedź gospodarza w podobny sposób jak posocznica, a rozpoznanie tego powszechnego fenotypu patofizjologicznego doprowadziło do określenia „zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej” lub SIRS ( ). Aby przedstawić przegląd tego, jak podobny proces może odgrywać w przypadku COVID-19, podzielimy postęp zakażenia SARS-CoV-2 na cztery fazy: (1) zakażenie górnych i dolnych dróg oddechowych, (2) związane z COVID-19 uraz płuc (CALI; ramka 1 ), (3) SIRS i (4) niewydolność systemowa (Ryc.1).

Ramka 1

Uraz płuc związany z COVID-19 (CALI).

Wydaje się, że SARS-CoV-2 wywołuje ostre uszkodzenie płuc, podobnie jak inne wirusy układu oddechowego, ale z dodatkowymi objawami wynikającymi ze zmian w fazie ustąpienia stanu zapalnego i układu RAS-KKS, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia stężenia ACE2 i / lub eliminacji pneumocytów typu II (  ). Eliminacja pneumocytów typu II może wyjaśniać powolną regenerację tkanek u pacjentów z ciężkim COVID-19.

Kategoria: /